細支氣管炎使用高濃度食鹽水蒸汽，到底有沒有用？

細支氣管炎（Acute bronchiolitis），算是兒科常見到不行的疾病了。

兩歲以前的小朋友，細支氣管管徑較小，一旦發炎感染，產生黏液、管壁水腫，造成小朋友呼吸喘，有喘鳴聲，小朋友難以入睡，爸媽聽著咻咻聲，也難以安眠。

到底有什麼樣的藥物或者方法可以讓小朋友趕快好？

在2014年的治療指引中[1]，提到眾多藥物。其中，過去常用的支氣管擴張劑，被認為是沒有足夠證據支持其使用。另外，也不支持常規抗生素、類固醇的使用。在吸入性治療中，唯一有少許證據支持的，是高濃度食鹽水吸入。後續不少研究就在探討這件事情。

眾說紛紜的高濃度食鹽水吸入

Pediatric今年12月刊登了其中最新的一篇，Alyssa等人[2]收錄了227位小於一歲，因為急性細支氣管炎而住院的小朋友，分別給予一般生理食鹽水吸入，以及高濃度（3%）食鹽水蒸氣吸入。結果：住院天數兩組平均皆為2天，並無顯著差別。好消息是，吸入高濃度食鹽水並無顯著惡化病情的情形，是個安全的治療方式。

可惜，這不是近期的唯一一篇關於高濃度食鹽水蒸氣吸入的隨機對照試驗。隨便在Pubmed上面搜尋「hypertonic saline bronchiolitis」，就可以找到一堆統合分析（meta-analysis），更不用說隨機對照試驗了。如只看最有公信力的Cochrane Review，最新2013年的版本[3]認為高濃度食鹽水蒸氣吸入可以降低住院天數以及臨床嚴重度。不過，後續的研究並未完全支持這樣的論點。

英國的Legg就拿著最新的幾篇研究，今年2015七月份的Archives of Disease in Childhood中這樣打臉[4]：這些實驗太異質性了，選擇的族群不同（有的選擇急診，有的選擇住院病人），吸入的劑量不同，配合的其他治療也不同。另外。你看看別人住院的標準還有長短，和我們大英帝國英國差那麼多，根本不能代表我們小朋友的治療（註：Archives of Disease in Childhood，屬於BMJ，是英國期刊）。好好地睡覺、休息、補充水分就好了，弄什麼五四三的干擾孩子，是有比較好嗎？

Living meta-analysis，能解決問題嗎？

Legg醫師說得合情合理，不過還是沒能解決我們心中的困惑；那到底是有用還是沒用？

JAMA Pediatric 的編輯Grewal和Klassen在2014年寫了一篇很可愛的評論[5]，標題模仿雙城記，「The tale of 2 trials（兩篇試驗的傳說）」。內文提及當時的兩篇實驗設計都不錯，但結論相反的高濃度食鹽水蒸汽吸入試驗，並表示，最終我們還是需要像Cochrane那樣的系統性分析才能得到答案。但這樣的更新每次耗時耗力。倘若有人能夠做出「即時的」系統性分析，那就太好了。

今年美國的Badgett等人還真的弄了個即時系統性分析出來，放在Github上面。（http://openmetaanalysis.github.io/Hypertonic-Saline-for-Bronchiolitis/） 點進去，最新版本是12/14的[6]。結論：在住院病人中，可以減少住院天數。實驗的減少天數跟對照組的住院天數有關（或許代表著該中心／國家的醫療常規？）而門診病人，可以減少症狀嚴重度以及入院的機會。不過，最近的研究的結果比較多是偏向沒有益處的。

吸？或不吸？

總結來說，細支氣管炎是一個多數會自行恢復的病。在食慾不佳時給予足夠的水分和電解質，如真的呼吸狀況不好另外再給與呼吸支持，是目前最好最有證據的治療了。高濃度食鹽水蒸汽吸入呢？就看醫師、小朋友和家長的喜好了。至少目前的證據看來，沒有太大的壞處。

Ref:

1. Clinical Practice Guideline: The Diagnosis, Management, and Prevention of Bronchiolitis; Pediatrics 2014;134:e1474–e1502
2. 3% Hypertonic Saline Versus Normal Saline in Inpatient Bronchiolitis: A Randomized Controlled Trial. Silver AH, Esteban-Cruciani N, Azzarone G, et al. Pediatrics. 2015 Dec;136(6):1036-43. doi: 10.1542/peds.2015-1037. Epub 2015 Nov 9. 
3. Nebulised hypertonic saline solution for acute bronchiolitis in infants. Zhang L, Mendoza-Sassi RA, Wainwright C, Klassen TP. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jul 31;7:CD006458. doi: 10.1002/14651858.CD006458.pub3.
4. Hypertonic saline for bronchiolitis: a case of less is more. Legg JP, Cunningham S. Arch Dis Child. 2015 Dec;100(12):1104-5. doi: 10.1136/archdischild-2014-308039. Epub 2015 Jul 27. No abstract available.
5. The tale of 2 trials: disentangling contradictory evidence on hypertonic saline for acute bronchiolitis. JAMA Pediatr. 2014 Jul;168(7):607-9. doi: 10.1001/jamapediatrics.2014.423. Grewal S, Klassen TP.
6. openMetaAnalysis Contributors. Hypertonic Saline for Bronchiolitis. openMetaAnalysis. Version December 14, 2014. Available at: http://openmetaanalysis.github.io/Hypertonic-Saline-for-Bronchiolitis/. Accessed December 14, 2014.

又要喘起來了...該給Azithromycin嗎？

By Tony Webster from Wikimedia Commons

小朋友又感冒了。才出院沒多久，小朋友又「咻咻」的喘了起來，感覺又要去住院了。

這樣的場景並不少見。約莫有14-26%的小朋友，在六歲以前會反覆地發作。不僅僅小朋友辛苦，也帶給家長以及急診醫療不小的負擔。目前會造成發作的病因並不明，大部分被認為和病毒相關，不過從病人的鼻咽分泌物中也常偵測到細菌的存在。

另外，過去有研究[1]指出如於氣喘急性發作前24小時，不管有沒有細菌的感染，如投與telithromycin（一種ketolide），可以改善症狀，暗示著這類抗生素似乎有和抗菌作用無關的其他機轉。

JAMA於今年11月刊登了由Leonard等人發表的研究，Azithromycin for Preventing the Development of Upper Respiratory Tract Illness Into Lower Respiratory Tract Symptoms in Children ，簡稱APRIL trial。[2]研究探討：如果在這群學齡前、反覆發作厲害的下呼吸道疾病的人，在呼吸道症狀變嚴重之前就投與azithromycin（台灣藥名：日舒），能否預防這些發作的進展呢？

研究者們透過AsthmaNet，跨中心收集了607位1歲到6歲前的小朋友。收案標準是：反覆厲害的喘鳴，需要全身性的類固醇、未計畫性的看病、造訪急診或住院。排外標準：用過超過四次全身性的類固醇、過去12個月曾經住院超過一次，或使用氣喘的長期控制藥物超過8個月。

小朋友隨機分為治療組以及控制組，分別接受12mg/kg/day的Azithromycin或者安慰劑五天。
照顧者（ie. 父母）根據研究者的指引，如果覺得病人開始有像過去一樣要演變成嚴重的下呼吸道症狀時，便開始一開始設定的治療。

結果發現，使用Azithromycin的小朋友有較低的機率演變成厲害的下呼吸道疾病。風險比值（Hazard ratio）為0.64 [95% CI  0.41-0.98] 。

儘管如此，在臨床應用上還有一些考量在。

首先，這個臨床試驗適用的病人其實標準滿窄的：必須要有厲害的下呼吸道症狀，但又不會嚴重到必須使用氣喘的長期控制藥物。Azithromycin的使用並未減少緊急醫療或住院醫療的使用。

此外，在現實中這樣的使用也可能會造成更廣泛的抗藥性菌種。[5]長庚醫院於2011年的統計[4]因黴漿菌肺炎住院的小朋友，已有12.3%的黴漿菌有macrolide-抗藥性。因此，廣泛甚至常規的於有下呼吸道症狀的病人使用Azithromycin ，並非一個妥善的作法。

到底如何篩選出真正能從Azithromycin使用中獲益的病人，並在個人及社會利益之間取得最大值，仍是未解之謎。

Ref:

1. Nieman  RB; TELICAST Investigators.  The effect of telithromycin in acute exacerbations of asthma. N Engl J Med. 2006;354(15):1589-1600.
2. Leonard B. Bacharier et al. Early Administration of Azithromycin and Prevention of Severe Lower Respiratory Tract Illnesses in Preschool Children With a History of Such Illnesses A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015;314(19):2034-2044. doi:10.1001/jama.2015.13896.
3. Individual Benefit vs Societal Effect of Antibiotic Prescribing for Preschool Children With Recurrent Wheeze  JAMA. 2015;314(19):2027-2029. doi:10.1001/jama.2015.14953.
4. Wu HM, Wong KS, Huang YC, Lai SH, Tsao KC, Lin YJ, Lin TY. Macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae in children in Taiwan.  J Infect Chemother. 2013 Aug;19(4):782-6. doi: 10.1007/s10156-012-0523-3. Epub 2012 Nov 30.
5. Antibiotic selection pressure and macrolide resistance in nasopharyngeal Streptococcus pneumoniae: a cluster-randomized clinical trial. Skalet AH1, Cevallos V, Ayele B, Gebre T, Zhou Z, Jorgensen JH, Zerihun M, Habte D, Assefa Y, Emerson PM, Gaynor BD, Porco TC, Lietman TM, Keenan JD. PLoS Med. 2010 Dec 14;7(12):e1000377. doi: 10.1371/journal.pmed.1000377. 

血壓標準要更低！近來最夯，可能改變高血壓標準的SPRINT trial

說是近來最夯的試驗也不為過，11月號刊登在NEJM上，由National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) expert panel 於2007開始的試驗，SPRINT trial 試圖告訴我們到底高血壓是否應該降到比之前的標準（收縮壓140mmHg）更低。

NEJM上面有quick take動畫，有興趣的人可以點進去看一下
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1511939

這個試驗總共收案9361人，收案條件：至少50歲、收縮壓130到180 mmHg、且有比較高的心血管風險的病人。比較高的血管風險指的是：除了中風以外臨床上有顯著的心血管疾病、除多囊腎病變(polycystic kidney disease)之外的慢性腎臟病、Framingham risk score計算起來有>15%的心血管疾病風險、或75歲以上。中風、糖尿病患者被排除在外。細節的話，很有耐心的人可以去翻翻落落長的supplemental material...


病人分作兩組：加強組，收縮壓設定在120mmHg；以及標準組，收縮壓設定在140mmHg。主要指標為心肌梗塞、冠狀動脈心臟病、中風、心衰竭等。

這個試驗在大家殷殷期盼下於今年提早結束，理由是將血壓設定在收縮壓120mmHg的有顯著較好的結果：主要指標事件的發生率，是每年1.65% 比上標準組的每年 2.19%。如果細看次要結果，主要的影響在心衰竭、因心血管疾病死亡率以及全死亡率。

另外出乎研究者意料之外的，加強組的腎功能似乎受到比較大的影響。作者群認為可能和使用較多血壓控制藥物，造成可逆的血行動力改變有關。不過，這必須有更多的研究來探討這個問題。

同期刊登了一篇評論，提到同樣探討血壓目標問題，但限於糖尿病族群的ACCORD trial。[2,3] ACCORD trial 的結論，是比較低的血壓目標並無顯著降低心血管事件。不過如果將其資料統合，會發現其實兩個試驗的結果是同一個趨勢，只不過ACCORD的統計檢定力(statistical power)較弱，無法得到顯著結果。

儘管可能不願意，未來高血壓的病人可能得用更多的藥物來將血壓控制在理想範圍了。

Image:
Blood pressure meter by Nate Eul from Noun Project

Ref:

1. SPRINT Research Group. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med. 2015 Nov 9. [Epub ahead of print]
2. Perkovic V1, Rodgers A. Redefining Blood-Pressure Targets - SPRINT Starts the Marathon. N Engl J Med. 2015 Nov 9. [Epub ahead of print] 
3. Cushman WC, Evans GW, Byington RP, et al. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1575-1585

喝咖啡可以降低死亡率...讓喝咖啡再多一個理由

在睡眠時間強烈不足的現在，每天早上灌一杯咖啡幾乎是例行公事。Circulation 最新的這篇文章[1]讓你喝咖啡多一個理由。

先說結論：喝的咖啡越多，不管是有咖啡因、無咖啡因，還是總量，跟比較低的總死亡風險（risk of mortality）有關。

作者群收集了74,890位女性和40,557位男性，追蹤了合計4,690,072個人年。這麼多的志願者，是從Nurses' health study和Health Professional Follow-up study來的。這兩個study都已經歷史悠久（分別從1976和1986年開始），透過追蹤護理師、護理系學生、醫師、牙醫師等參與者，探討健康行為與疾病之間的關係。

統計結果，每天喝1~5杯咖啡的人有較低的死亡風險。如限縮在從未抽菸的人，每天喝一杯的死亡風險比值是0.94，1~3杯的死亡風險比值為0.92，若到5杯以上，死亡風險比值為0.88 (CI 0.78-0.99)。心血管疾病造成的死亡風險也顯著降低。

看來，除了幫助你度過漫漫長日之外，喝咖啡還能降低死亡率。不過，不曉得如果跟長期值班相平衡下，還會有多少幫助就是了...[2]

Ref:

1. Association of Coffee Consumption with Total and Cause-Specific Mortality in Three Large Prospective Cohorts. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017341
2. Total and Cause-Specific Mortality of U.S. Nurses Working Rotating Night Shifts http://dx.doi.org/10.1016/j.amepre.2014.10.018

長期使用尿管的病人應該長期使用抗生素預防感染嗎？

長期留置尿管的病人很多，一但長期留置，感染的機會就會大大增加，這大家也知道。
但是到底要怎麼預防留置尿管而引起的泌尿道感染呢？

根據美國Clearinghouse guideline(2009)：

• 使用全身性抗生素、Methenamine salts不被建議規則使用，對於降低感染率沒有顯著幫忙，反而會增加
• 而大家喜愛的蔓越莓產品不建議給神經性膀胱的病人規則使用，其他病人身上則沒有足夠證據給予建議。
• 而可能會想到的尿道口清潔（無論優碘、含銀產品、肥皂）、尿管沖洗、在引流袋內加入抗生素，其實也沒有太大幫助。
• 定期更換尿管，其實目前也是證據力不足....（彷彿聽到 intern的歡呼）
• 篩檢並治療尿管留置相關的菌尿症是不必要的！

簡單的說呢，對於長期留置尿管的病人來說，大概就是什麼都是假的，只有拔尿管是真的....

Ref:

Diagnosis, prevention, and treatment of catheter-associated urinary tract infection in adults: 2009 international clinical practice guidelines from the Infectious Diseases Society of America.

早產與認知發展、肺炎對未來肺功能的影響

    早產對於後續神經學發展會不會有影響？對於那些極度早產，出生之後需要呼吸器支持的小朋友，想必是肯定的，然而對於「晚期早產（late preterm）」呢？在醫學上的定義，34-36周出生的小朋友我們稱為「晚期早產兒」。將近有70%的早產兒屬於這一類。現有的證據指出，孩童時期和年輕時的神經認知學分數（neurocognitive score）較低。
    Heinonen等研究者[1]收集了 919 位出生於1934-1944年期間，參與Helsinki Birth Cohort Study的芬蘭男女，其中那些就讀初級或高等次級教育（basic or upper secondary educaion相當於國中、高中）的成人，其神經認知能力較差。對於就讀高等教育（tertiary education）的成人，就沒有神經認知學分數上的差異。

    所以雖然在late preterm預後已經改善的時代，其神經認知還是受到了顯著的影響。不過，這篇研究cohort追蹤時間夠久是優點，卻也因此不太能反映現代醫學的進步。

    同樣是追蹤研究，另一篇美國的研究[2]追蹤3歲以前下呼吸道感染（包括肺炎 ），結果發現得到氣喘的機率升高，肺功能也稍微下降。早期的呼吸道感染有可能會是未來慢性肺阻塞的風險因子。


參考資料：

1. Pediatrics. 2015 Mar 2. pii: peds.2014-3556. [Epub ahead of print] Late Preterm Birth and Neurocognitive Performance in Late Adulthood: A Birth Cohort Study. Heinonen K, Eriksson JG, Lahti J, Kajantie E, Pesonen AK, Tuovinen S, Osmond C, Raikkonen K
2. .Pediatrics. 2015 Mar 2. pii: peds.2014-3060. [Epub ahead of print] Pneumonia in Childhood and Impaired Lung Function in Adults: A Longitudinal Study. Chan JY, Stern DA, Guerra S, Wright AL, Morgan WJ, Martinez FD.